Deux ans après que le Commandant Shepard ait repoussé l'invasion des Moissonneurs pliés sur la destruction de la vie organique, un nouvel ennemi mystérieux est apparu. En marge de l'espace connu, quelque chose fait silencieusement disparaître des colonies humaines entières. Shepard doit maintenant travailler avec Cerberus, une organisation impitoyable prête à la survie humaine à tout prix, pour empêcher l'humanité de la menace la plus terrifiante ait jamais été confrontée. Pour espérer cette mission, Shepard devra rassembler la meilleure équipe d'élite de la galaxie et commander le plus puissant vaisseau jamais construit. Même alors, ils disent que ce serait un suicide. Commandant Shepard entend bien prouver qu'ils ont tort.