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BioShock 2 transcurre 10 años después de los eventos de BioShock. Despues de que Jack escapara de Rapture con algunas Little Sisters, la doctora Bridgette Tenenbaum escapa de la ciudad con el resto de Little Sisters que había salvado. Las muertes de Andrew Ryan y de Frank Fontaine han dejado vacío el puesto de líder de la ciudad. Este puesto es ocupado por la Dra. Sofia Lamb, enemiga política de Ryan que fue encarcelada por sus ideas en una prisión secreta, alejada de Rapture. Lamb comienza a manipular a los Splicers gracias a una secta llamada la Familia de Rapture, liderada por el Padre Simón Whales. Mientras Ryan creía en el genio individual, Lamb creía en el esfuerzo colectivo, y usa frecuentemente el símbolo de una mariposa como el
enacimiento de Rapture.
En 1958 (10 años antes de que inicien los eventos de BioShock 2, y solo dos años antes del BioShock original), el primer Big Daddy unido a una Little Sister, el Sujeto Delta (Modelo Alpha), inicia su ronda con su Little Sister. Ambos pasan por una fiesta de fin de año en el spa Adonis, y pronto la Little Sister es emboscada por cuatro Splicers. Delta logra matar a dos, y deja malherida a una Splicer, pero el último hipnotiza a Delta usando un plásmido. Entonces entra en escena Lamb, que había planeado el evento para recup